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  • 可手术肺癌的化疗、靶向治疗和免疫药物治疗

    时间:2016-11-29 07:29 来源:欣欣佳美 返回上页

    肺癌的药物非常之多,实在是令人眼花缭乱。肺癌患者和家属对药物治疗方面的问题也很多,例如说经常搞不清楚到底手术前或手术后需不需要化疗?如果需要化疗,到底几轮合适?可以手术的肺癌(Ia--IIIa期)靶向药物到底有没?#34892;?#26524;或者说靶向药物是不是比化疗更?#34892;В?.....其实这一切问题医生每天都会碰到,不可能没有规范。医学界?#28304;?#37117;是有明确的回答的(尽管有时候回答是“还不明确?#20445;?#36825;些回答都是基于多个临床试验的结果达成的共识和指南。


    可手术肺癌的化疗、靶向治疗和免疫药物治疗

    前言


    肺癌的药物非常之多,实在是令人眼花缭乱。肺癌患者和家属对药物治疗方面的问题也很多,例如说经常搞不清楚到底手术前或手术后需不需要化疗?如果需要化疗,到底几轮合适?可以手术的肺癌(Ia--IIIa期)靶向药物到底有没?#34892;?#26524;或者说靶向药物是不是比化疗更?#34892;В?.....其实这一切问题医生每天都会碰到,不可能没有规范。医学界?#28304;?#37117;是有明确的回答的(尽管有时候回答是“还不明确?#20445;?#36825;些回答都是基于多个临床试验的结果达成的共识和指南。


    Ia至IIIa期的非小?#36212;?#32954;癌患者,如可以手术,那么手术就是规范化的治疗。IIIb以及更晚的肺癌患者,根据情况主要应接受放疗化疗和靶向药物治疗。本文综述了可手术的非小?#36212;?#32954;癌相关辅助化疗、接受辅助化疗的公认标准、新辅助化疗和辅助靶向治疗的现有数据,以及正在进行的临床试验。希望患者及家属能从中得到有用的信息,在和医生制定化疗等方案时,心中有数。


    备注:除非特别说明,为描述方便,本文中的肺癌特指非小?#36212;?#32954;癌,早期肺癌指的是可手术的Ia--IIIa期的肺癌患者,可能和大?#39029;?#35268;理解的肺癌早期略有出入,特此说明。

    本文关键信息

    可手术肺癌的辅助治疗和新辅助治疗(化疗、靶向治疗等)(手术后接受的治疗称为辅助治疗,手术前接受的治疗为新辅助治疗)

    • 化疗和靶向治疗之前一定要明确患者的情况,尤其是肺癌的分期:患者分期越晚,辅助化疗获益的可能性越大,尤其是有肺门纵隔淋巴结转移的患者。阅读一文读懂肿瘤病理分期可获得更多信息。
    • Ia期的肺癌患者不应?#23186;?#21463;辅助化疗。Ib期患者(高危特性)有获益的趋势,II期和III期患者辅助化疗的获益显著。
    • 已转移到区域淋巴结(肺门或纵隔)的肿瘤患者和肿瘤较大的患者(≥4厘米)使用辅助化疗;
    • 辅助化疗通常给予4周期的辅助化疗,更多轮次不会增加患者获益,反而可能增加毒副作用。辅助化疗通常在手术后6至12周开始。
    • 即使有化疗适应征,也要评估个体患者的总体受益是否大于副作用,再决定是否使用,例如对年龄在75岁或以上的患者化疗应谨慎决策。
    • ?#22836;?#21270;肿瘤,血管浸润,胸膜浸润,神经内?#32622;?#32959;瘤为肺癌高危特征,这些特征的存在应包括在是否应用辅助化疗的决策过程。
    • 对早期肺癌进行辅助靶向治疗并不能提供生存上的优势。辅助靶向治疗目前不被认为是标准的治疗。
    • 目前没有一项随机III期研究能确凿证明疫苗对肺癌患者生存有改善作用。
    • 抗PD-1和PD-L1免疫治疗到底获益将局限于PD-L1高表达的患者或是?#20999;?#26377;其他生物标志物的肿瘤患者仍有待观察。
    • 新辅助化疗的生存获益仅限于分期为IIb/IIIa患者,I期患者没有获益。新辅助化疗根据情况一般为2 - 4轮。
    • 迄今为止没有一项研究证明基因表达在预测化疗是否有益上存在着临床价值。

    肺癌的辅助化疗

    自20世纪60年代末以来,科学家对手术切除的肺癌患者进行辅助化疗的临床试验进行了评估,但这些试验都没有显示出生存优势。然而,在1995发表的一项荟?#22836;治?#34920;明,使用铂类药物化疗降低了13%的死亡的风险,但并没有达到统计学意义。这个荟?#22836;治?#28608;起了人们进行更多的临床试验来评估辅助化疗的兴趣,特别是上世纪九十年代被批准使用的新药物。过去的辅助试验并没有表现出生存优势的一个可能的原因:化疗药物缺乏足够的疗效。西南肿瘤组织(SWOG)的研究是评估在?#24034;?#22522;础上增加长春瑞滨,这是首批表明联合化疗与单药?#24034;?#30456;比为晚期NSCLC患者提供了更好的生存的研究。随后,在上世纪90年代末其他化疗药物被引入,如紫?#21363;肌?#21513;西他滨和多西他赛。对比单药?#24034;?#32852;合铂类药物?#20960;?#21892;了转移NSCLC患者的预后。这些结果促使人们评估这些新组合作为辅助治疗的疗效,如?#24034;?#21644;长春瑞滨。

    在北美和?#20998;?#36827;行的两个临床试验,评估了?#24034;?#21644;长春瑞滨作为辅助治疗的化疗方案(表1)。北美的试验,JBR-10,由加拿大国家癌症研究所进行,?#24515;?#20102;482例完全切除的IB和II期非小?#36212;?#32954;癌患者,这些患者被随机分配接受四个周期的?#24034;?#21644;长春瑞滨化疗或只是观察。在平均9.3年的随访后,辅助化疗显著改善了生存([HR],0.79;95% CI,0.62–1.00;P = 05),5年生存率提升11%(化疗组67% vs.观察组56%)。虽然研究计划进行四周期的化疗,但最终中位化疗轮次为三轮。主要不良反应为乏力、食欲减退、恶心和发热性中性粒?#36212;?#20943;少。两名病人因化疗相关毒性死亡。


    辅助化疗4个周期(4轮)的制定,主要是依据肺癌术后辅助化疗的3个主要的临床研究决定的,用的化疗周期均在4个周期,再增加化疗周期数,毒性就不能耐受了。化疗?#29616;?#30340;毒副作用会导致患者死亡。?#34892;?#24739;者家属有误解认为化疗轮次多一些效果好一些,有时候部分医生也会有意误导开出6轮8轮的化疗方案--都是完全没有依据也没有必要的,因此特意强调一下。


    表1:使用新的铂类组合的辅助化疗临床试验

    在?#20998;?#30340;ANITA临床试验中,840例手术切除的IB期至IIIA患者随机分配接受观察或?#24034;?长春瑞滨化疗。在76个月的中位随访时间后,接受化疗的患者中位生存期为65.7个月,没有接受化疗的患者中位生存期为43.7个月(HR,0.80;95% CI,0.66–0.96;P =017)。5年生存率提高了8.6%。在本试验中观察到的不良反应和JBR-10试验相似,7例患者死于化疗相关的毒性。


    为了获得更好的证据,研究人员已经进行了几次荟?#22836;治觥ACE(Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation肺癌?#24034;?#36741;助化疗评估)荟?#22836;治觶?#21253;括了所有在1995年后以?#24034;?#20026;基础的辅助化疗试验,共计包括了300多名患者(表1)。荟?#22836;治?#34920;明,死亡HR为0.89(95% CI,0.82–0.96;P =005),接受辅助化疗的5年生存的绝对获益是5.4%。与这些试验中使用的旧方案相比,?#24034;?长春瑞滨化疗获益更大。对比更低的剂量,?#24034;?#30340;累积剂?#30475;?#20110;300mg/m2时也能提高生存率。59%的患者至少接受了240mg/m2的?#24034;?#22312;接受化疗的患者中,3级或4级毒性反应率为66%,毒性相关死亡率为0.9%。其他荟?#22836;治?#20063;观察到了类似的结果。


    一项试验评估了以卡铂为基础的辅助化疗方案。在CALGB 9633中,手术切除的IB期NSCLC患者被随机分配到接受卡铂与紫?#21363;?#21270;疗或观察。在74个月的中位随访时间后,化疗组有生存优势的趋势,但差异无统计学意义(HR,0.83;95% CI,0.64–1.08;P = 12)。由于大多数辅助化疗临床试验都是以?#24034;?#20026;基础的方案进行的,因此可以优先选择使用?#24034;?#36827;行辅助治疗。然而,由于合并症或?#24034;?#19981;耐受而不能接受?#24034;?#30340;非小?#36212;?#32954;癌患者,卡铂是一?#25351;?#20316;用相对较小、可接受的替代物,虽然效果可能会差一些。


    IALT(InternationalAdjuvant Lung Trial国际肺癌辅助化疗试验)的长期随访,是首个证明辅助化疗生存优势的试验,但表明这种生存优势并不能?#20013;?年生存优势的HR是0.86,在7.5年的中位随访时间中HR下降到0.91。长期随访中这种获益下降的原因是非肺癌相关死亡的增加,这增加了对该试验中化疗晚期毒性的关注。这项研究的患者接受了化疗药物并不常见。在ANITA或JBR-10研究的长期随访中,未观察类似的疗效下降,这表明化疗药物的选择可能和长期毒性方面相关。

    影响化疗药物使用的因素:临床因素

    辅助化疗临床试验数据显示,手术切除后的NSCLC患者,不接受辅助化疗的5年生存率为25%~75%,辅助治疗将5年生存率提高了5%~10%。这些数据表明,并非每个人都需要化疗,辅助化疗有一定的益处。因此,熟悉预测辅助化疗有肯定获益的因素是很重要的。


    影响辅助化疗获益的临床因素:

    1、分期

    LACE荟?#22836;治?#26174;示,辅助化疗的获益因患者分期而异。在IA期患者中(104例),HR为1.40(95% CI,0.95 -2.06),这表明辅助化疗是有害的。这些数据必须谨慎看待,因为患者数目相对较小。然而,Ia期的患者不应?#23186;?#21463;辅助化疗。Ib期患者有获益的趋势(HR,0.93,95% CI,0.78 - 1.10)。II期和III期患者辅助化疗的获益显著(HR,0.83;95% CI,0.72 - 0.95)。辅助化疗生存获益和NSCLC患者分期相互作用的检测结果是显著的(趋势检验P =0.04)。因此,肺癌患者期别越高,辅助化疗的获益可能越大,尤其是淋巴结转移的患者


    两个临床试验的回顾性?#27835;?#23545;IB期患者辅助化疗的益处进行了评估。在CALB9633中,IB期患者随机分配接受卡铂和紫?#21363;几?#21161;化疗。总体结果并没有显示这些患者的生存获益。然而,事后?#27835;?#34920;明,肿瘤大于4厘米的Ib期患者接受辅助化疗后,中位生存时间从77个月提升到了99个月(HR,0.69;90% CI,0.48–0.99;P =0.043)。而肿瘤小于4厘米的Ib期患者,接受辅助化疗后患者生存较差(HR,1.01;90% CI,0.69–1.48;P =0. 49)。


    JBR-10的研究人员进行了一个类似的回顾性?#27835;觥?#36825;项研究包括IB期和II期患者。虽然总体结果显示辅助化疗改善了生存期,但生存获益仅限于II期患者(HR,0.68,95% CI,0.55 - 0.97,P=0.01),Ib期患者没有生存获益(HR,1.03,95% CI,0.7 -1.52;P =0.87)。与此同时,对Ib期患者的?#27835;?#26174;示,肿瘤大小为4厘米或以上的患者化疗后生存率提高(HR,0.66,95% CI,0.39 - 1.14,P =0.13),而肿瘤较小的患者生存率没有提升(HR,1.73,95% CI,0.98 - 3.04;P= 0.06)。


    重要的是要记住,这些数据都是基于CALGB 9633和JBR-10的回顾性?#27835;觥?span style="font-weight:600;">然而,在这些数据和LACE荟?#22836;治?#30340;基础上,已经达成的共识是在已转移到区域淋巴结(肺门或纵隔)的肿瘤患者和和肿瘤较大的患者(≥4厘米)使用辅助化疗(图1)

    图1:辅助治疗方案

    Ib期患者(尤其是某些肿瘤≥4厘米的患者)可以考虑接受辅助化疗。通常给予四周期的辅助化疗。化疗通常在手术后6至12周开始。延迟化疗也可能提供生存优势。新辅助化疗已显示出益处,如果认为对病人最?#27427;?#30340;话,可以考虑新辅助化疗。如果使用?#24034;?#27604;?#31995;?#24515;副作用的话,也可以使?#27599;?#38082;治疗。


    2、年龄

    美国肺癌患者的中位年龄为71岁,接受辅助化疗临床试验患者的中位年龄约为61岁。因此,这些试验数据对老年人的适用性可能是有限的。基于人口的研究表明,老年患者使用辅助化疗比例?#31995;汀?#22312;美国国家癌症数据库的?#27835;?#26174;示,对比55岁或更年轻的患者,患者年龄超过75岁的话,接受辅助化疗的优势比只有0.11;患者年龄66到75之间,接受辅助化疗的优势比为0.38。在加拿大安大略的一项基于人群的研究也报道了类似的结果。JBR-10的研究人员评估了辅助化疗对年龄在65岁或以上的患者的益处,发现这些患者确实获得了辅助化疗的生存获益(HR,0.61;95% CI,0.38–0.98;P = 0.04)。

    LACE的荟?#22836;治?#30740;究者还评估了辅助化疗对年龄在70岁或以上患者的益处,发现这些患者有生存优势的趋势(HR,0.90;95% CI,0.70–1.16;P = 29)。在这些回顾性?#27835;?#30340;基础上,对老年患者应?#27599;?#34385;辅助化疗。然而,对年龄在75岁或以上的患者应谨慎决策。JBR-10试验中,这个年龄组只有23例患者,这组患者在辅助化疗后经历了生存率下降的趋势(HR,2.35;95% CI,0.84–6.58;P = 09)。在对非常年老的患者开?#20960;?#21161;化疗之前,正确评估风险效益比是很重要的。?#24034;?#26356;有可能在这些患者中导致毒副作用,因此,老年患者应考?#24378;?#38082;。


    3、体力评分PS


    分期和体力评分PS是影响非小?#36212;?#32954;癌患者预后的重要因素。所有的辅助化疗试验都排除了体力评分不佳的患者。?#34892;?#24739;者在接受胸外科手术后的体力评分有所下降。这些患者接受辅助化疗的效?#27809;?#19981;清楚。然而,最近美国国家癌症数据库的数据?#27835;?#34920;明,尽管公认标准是术后6-9周(或更晚)开始化疗,延迟化疗开始的时间并不会降低辅助化疗的益处。Booth等人也报道了相似的数据。在安大略癌症登记处的回顾性?#27835;?#20013;,术后开?#20960;?#21161;化疗的中位时间为8周。然而,1/3的患者在术后10周后开?#20960;?#21161;化疗,其生存并不低于术后10周内接受化疗的患者。因此,即使病人需要更长的时间从肺癌手术中?#25351;矗?#22312;病人康复后仍可以考虑辅助化疗。


    备注:关于体力评分Performance Status

    体力状况评?#30452;鞵S由美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)制定,将患者的体力状态?#27835;?0~5 共 6 级。医生将使用这一评?#30452;?#21644;标准评估患者疾病的进展程度以及疾病对患者日常活动能力的影响程度,从而决定适合的治疗和预后。

    一般不建议2分以上的患者接受化疗,无法耐受化疗,相关并发症可能造成生命危险。

    影响化疗药物使用的因素:病理因素

    组织类型

    组织类型已成为非小?#36212;?#32954;癌患者化疗选择的一个重要决定因素,尤其是当考虑使用培美曲塞时。一项随机II期临床试验评价了?#24034;?#21644;培美曲塞的组合;其主要目的是评估这个组合作为辅助化疗代替?#24034;?长春瑞滨的临床可行性。临床可行性被定义为没有4级中性粒?#36212;?血小板减少症;没有3级或4发热性中性粒?#36212;?#20943;少或血小板减少和出血;没有3级或4非血液学毒性。研究表明,和培美曲塞联合用药的可行性为95.5%,和长春瑞滨联合用药的可行性为75.4%。培美曲塞联合用药剂量为计划剂量的90%,长春瑞滨联合用药为66%。?#24034;?培美曲塞联合用药的总体毒性也?#31995;汀?


    ECOG1505评价在以铂类为基础的化疗方案中添加贝伐单抗的获益。研究未能显?#39048;?#20240;单抗的任?#25105;?#22788;。在对该试验的回顾性?#27835;?#20013;,观察到使用任何化疗方案的结果都无差异。然而,非鳞状?#36212;?#30284;患者(非鳞癌患者),与其他方案相比(P<0.001),接受?#24034;?培美曲塞的联合用药时,3到5级的毒性显著减少。在鳞状?#36212;?#30284;患者的治疗方案中,毒性反应没有显著差异。因此,两个独立的研究结果(TREAT和E1505)表明?#24034;?培美曲塞联合是耐受性更好的辅助化疗。E1505数据还表明,晚期患者可考虑以铂类为基础的联合化疗作为辅助治疗。


    组织学也可能与铂类的类似物选择有关。CISCA(?#24034;琕S卡铂)是一个随机试验的荟?#22836;治觶?#27604;较?#30452;?#20197;?#24034;?#19982;卡铂为基础的化疗来治疗晚期的NSCLC患者。荟?#22836;治?#34920;明,接受?#24034;?#27835;疗,接受卡铂治疗的患者死亡风险没有显著的增加(HR,1.07;95% CI,0.99–1.15;P = 0.100)。然而,在非鳞癌患者中,卡铂为基础的方案和有统计意义的更低的生存率相关(HR,1.12;95% CI,1.01–1.23;P = 098);鳞癌患者中结果没有差异。虽然这些数据是晚期癌症患者的,但CISCA荟?#22836;治?#34920;明,?#24034;?#24212;该是辅助化疗首选,尤其是对非鳞癌患者。需要注意的是,这项荟?#22836;治?#21253;括在培美曲塞上市前的临床试验,培美曲塞是一个?#34892;?#30340;治疗肺非小?#36212;?#38750;鳞癌的化疗药物。


    其他病理特征:

    某些特定的肿瘤病理特征与更差的预后有关。这些包括脏层胸膜浸润、脉管浸润。虽然公认这些特点与更差的预后有关,目前尚不清楚有这些特征的肿瘤患者,如果不符合辅助化疗的其他任何标准,接受辅助化疗的话是否能提供任何生存获益。如果存在这些特征,就应该?#33268;?#36825;些特征对患者预后的影响;在有这些病理特征、肿瘤为4厘米或更小、没有淋巴结转移的患者,?#32423;?#21487;能需要考虑辅助化疗。


    NCCN指导方针表明这些病理特性:?#22836;?#21270;肿瘤,血管浸润,胸膜浸润,神经内?#32622;?#32959;瘤应被视为高危,这些高危特征的存在应包括在辅助化疗的决策过程中。

    新辅助化疗

    非小?#36212;?#32954;癌患者接受全身化疗不仅能治疗微转移,也能治疗肺癌的胸内肿块。因此,新辅助化疗有可能同时对付所有疾病相关部位。此外,术前化疗可能比术后化疗耐受性更好。由于这些原因,早期非小?#36212;?#32954;癌患者的新辅助化疗引起了人们的研究兴趣。


    在20世纪90年代初,两个小的随机试验表明新辅助化疗可以提高生存率。Rosel等人评估了新辅助?#24034;?#19997;裂霉素C和异环磷酰胺治疗IIIa期患者。同样,Roth等对类似的患者评估新辅助?#24034;?#20381;托泊苷和环磷酰胺。两项试验都显示出生存优势,并在新辅助化疗方法中引发了进一步的研?#31185;?#20272;。


    其中最大的一项研究在美国进行,评估S9900的新辅助化疗。Ib期至IIIa患者随机?#27835;?#21333;纯手术或接受三个周期卡铂/紫?#21363;?#21270;疗后手术。这项试验计划每组?#24515;?00名病人,但是这项研究在354名患者被纳入研究之后关闭,因为在研究过程中,新辅助治疗的益处?#36828;准患?#32493;将患者随机分配单独手术在伦理是很有挑战性的。入组患者中,新辅助化疗改善了生存(中位数为62个月和41个月;HR,0.79;P =.11)以及无进展生存(中位数为33个月和20个月;HR,0.80;P = .10),但这?#25351;?#21892;不显著,可能是因为入组患者数量低于计划。随机分配的患者接受手术切除的比率相似:单手术组为87%,新辅助化疗组为84%。两组患者术后发生不良反应的比率相似。然而,新辅助化疗的患者在接受全肺切除术后死亡率?#32454;擼?4中有4例死亡,对比单手术中26例死亡案例为0)。另一个试验中,CHEST(chemotherapyin early-stage NSCLC trial早期非小?#36212;?#32954;癌的新辅助化疗试验)评估?#24034;?#21644;吉西他滨化疗后手术对比只接受手术的情况。该研究计划入组700例患者,最终只有270例患者入组。新辅助化疗后无进展生存率(HR,0.70,P = .003)和总生存率(HR,0.63,P = .02)显著改善。研究发现,新辅助化疗的生存获益仅限于分期为IIb至IIIa患者(HR,0.42;P<.001)。在Ib期至IIa期的患者中,多数患者为Ib期,新辅助化疗的生存率没有改善(HR,1.02,P=.94)。


    科学家已经进行了几个荟?#22836;治?#30340;研究来评估新辅助化疗临床试验。这些荟?#22836;治?#34920;明,新辅助化疗能改善生存率,5年生存率的绝对获益为5%到6%;这个百?#30452;?#21644;观察到的辅助化疗的获益情况相似。


    很少有试验对比新辅助化疗和辅助化疗。NATCH试验是一个著名的研究,随机分配I期或II期T3N1的非小?#36212;?#32954;癌患者单纯手术,或卡铂和紫?#21363;?#26032;辅助化疗后手术,或手术后接受同样方案的辅助化疗。研究未能证明新辅助化疗或辅助化疗改善了生存。化疗缺乏生存优势的原因可能在于每组70%以上的患者都是I期—LACE荟?#22836;治?#26174;示,I期不可能从化疗中获益。然而,NATCH试验中新辅助化疗的结果与辅助化疗相似,这表明新辅助化疗与辅助治疗相比既不?#27427;?#20063;不不利。然而,新辅助化疗组中有97%的患者接受化疗,而辅助化疗组为66%(p<0001),这表明新辅助化疗可能比辅助化疗耐受性更好。


    Lim等人进行过一个间接的荟?#22836;治觶?#27604;较术前和术后化疗。值得注意的是,包括在这个?#27835;?#20013;的大多数实验没有直接比较这两种方法。超过10000名患者被纳入这项?#27835;觶?#23613;管辅助试验的数量远远超过了评估新辅助化疗的试验。这一?#27835;?#34920;明,辅助化疗或新辅助化疗总生存OS和无病生存DFS相似。


    总之,化疗可提高Ib期至IIIa期非小?#36212;?#32954;癌手术切除患者的生存率,不论是术前或术后。辅助化疗的数据比新辅助化疗的数据要好得多,因此,辅助化疗应该是首选的方法。然而,如果有手术切除的顾虑,那么应?#27599;?#34385;新辅助化疗,化疗后再重新评估手术切除的可行性。

    化疗敏?#34892;?#30340;预测因子

    只有一部分晚期和早期非小?#36212;?#32954;癌患者受益于现有的化疗药物。因此,人们一直?#34892;?#36259;发现能够预测能否从化疗药物中受益的标志物。几种分子标记:如ERCC1、RRM1、BRCA1和胸苷酸合成酶(TS),已进行过单因素评估和多因素评估,来?#33539;?#26368;有可能受益于特定的化疗药物的患者。人们期望,对这些分子标记的评估可能会使?#20999;?#19981;太可能从化疗药物毒性中获益的患者免受化疗之苦。然而,尽管初步的研究结果不错,随机对照研究均未能证实这些分子标记物的预测作用。


    ITACA的III期临床试验正在评估分子标记物信使RNA表达水平ERCC1和TS的预测效用。患者将通过定量逆转录聚合酶链反应同时接受这两个标记物评估。患者被随机分配到研究者选择的铂类化疗或分子标记定义的化疗。患者肿瘤有?#32454;?#30340;ERCC1和TS表达的接受单药多西紫?#21363;?#21270;疗;高ERCC1和低TS表达的接受单药培美曲塞化疗;低ERCC1和高TS接受?#24034;?#21644;吉西他滨化疗;最后,低ERCC1和低TS接受?#24034;?#21644;培美曲塞患者。这项研究已经完成入组,正在等待结果。


    目前,除了组织学能预测化疗益处之外,没有任何因素能预测非小?#36212;?#32954;癌患者在特定化疗中的获益。尽管如此,一些实验室继续评估这些标记物在非小?#36212;?#32954;癌患者的预测效用。目前为止,治疗决策不应该基于这些标记物的结果。


    基因组标记:

    肺癌和大多数癌症一样,是由于基因改变引起受影响组织中致癌基因表型的结果。人们在识别特定的基因特征以提供预后和预测指导方面存在着莫大的兴趣。人们进行基因组的常规评估来?#33539;?#20083;腺癌的辅助化疗。采用不同的测试平台,不同研究人员提出了不同的基因标记作为手术切除的非小?#36212;?#32954;癌患者的预后标志物和/或预测标志物。


    通过微阵列基因表达?#27835;觶?#38472;等人?#27835;?#20102;125例不同病理?#20999;汀?#25163;术切除的I期至III期非小?#36212;?#32954;癌患者,并基于5个基因的表达?#33539;?#20102;预后评分。所有?#27835;?#30340;组织均为新?#19990;?#20923;标?#23613;?#22522;因表达高分的患者中位生存低于基因表达?#22836;?#30340;患者(20个月和40个月,p<.001)。在多变量?#27835;?#20013;,5个基因得分与死亡相关(P = .03),死亡也与患者年龄和肿瘤分期有关。


    Kratz等人在非鳞状非小?#36212;?#32954;癌患者肿瘤中通过石蜡包埋肿瘤标本定义了14个基因标志物。研究人员能够将病人?#27835;?#19977;种不同的预后类别。三个不同预后类别患者的5年生存率为:低危组为74%,中危组为58%,高危组为45%。在330例Ⅰ期非小?#36212;?#32954;癌患者中,78例低危患者中位生存期为113个月,104例中危患者为88个月,151例高危患者为70个月。研究人员通过一个从中国获得的、切除的非小?#36212;?#32954;癌的独立的队列数据库证实了结果。使用福尔马?#27490;?#23450;和石蜡包埋组织产生这种基因表达评分的能力,比使用新?#19990;?#20923;组织的研究所获得的标记物更有临床实用价值。


    除了遗传特征的评估,调查人员还基于某些微小RNA(miRNA)水平的基础来评估预后,miRNA是小的非编码RNA,其功能是通过针对特定mRNA的蛋白?#26159;?#22495;调节基因表达。癌症中各种miRNA表达水平?#20960;?#21464;了,包括肺癌。一些研究者已经发现某些miRNA的表达可能和预后相关。这是一个新的和令人兴奋的研究领域,可能能够补充基因表达的预后作用。


    虽然评估基因表达来预测预后和辅助化疗的受益是一种合理的方法,但迄今为止没有一项研究证明基因表达在前?#38774;?#35797;验中的临床价值。此外,这些技术、组织来源和基因组在报告中各不相同,这种差异?#29616;?#38480;制了基因表达在当前实践中的临床适用性。

    辅助靶向治疗

    作为辅助治疗的表皮生长因子EGFR抑制剂

    非小?#36212;?#32954;癌治疗的主要进展之一是?#33539;?#20102;驱动基因的突变,可作为靶点提供治疗益处。识别的第一个成功的靶向基因突变是EGFR突变。约10%至15%的非小?#36212;?#32954;癌患者,特别是肺腺癌患者,存在着EGFR基因突变。19外显?#23588;?#22833;和21外显子的点突变L858R占所有NSCLC患者EGFR突变的90%。随机试验表明,EGFR突变阳性的晚期非小?#36212;?#32954;癌患者,EGFR酪氨酸激酶抑制?#31890;═KIs)的临床受益比标准的一线化疗获益要更大。在这些数据的基础上,人们显然很?#34892;?#36259;评估这些药物作为辅助治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的效果如何。回顾性?#27835;?#34920;明,EGFR TKIs辅助治疗对于EGFR突变阳性的NSCLC患者能提供临?#19981;?#30410;。然而,并没有确凿的前?#38774;?#25968;据支持使用这些药物作为辅助治疗。


    评估表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR TKIs作为辅助治疗最大的临床试验是RADIANT试验。在这个试验中,患者入组标准是免疫组织化学或荧光原位杂?#24739;?#27979;EGFR表达阳性。患者按2:1被随机分配为每天接受150?#37327;?#21380;洛替尼治疗2年或安慰剂。接受辅助化疗的患者在开始治疗前接受了这种治疗。该研究的主要终点是无病生存DFS的改善。这项研究没有证明厄洛替尼辅助治疗的无病生存优势或生存优势。研究入组的973例患者中,161例患者有19外显?#23588;?#22833;或L858REGFR突变。在这一人群中,厄洛替尼无病生存较好(HR,0.61,95% CI,0.384 - 0.981;P = .0391)。然而,这种差异没有具有统计学意义,因为只有在主要终点有统计学意义时,分层测试才?#24066;?#35780;?#26469;我?#32456;点的统计意义。在数据?#27835;?#30340;时候,随访时间太有限以至于无法评估生存差异。


    在另一项随机试验BR19中,评估吉非替尼针对所有患者作为辅助治疗的益处,并不局限于EGFR突变阳性的NSCLC。当吉非替尼在ISEL试验中未能证实对晚期NSCLC患者的生存优势后,BR19研究早期就结束了。该研究纳入了503例手术切除的IB期/IIIA期非小?#36212;?#32954;癌患者,患者被按1:1随机分配接受吉非替尼治疗或安慰剂。患者接受吉非替尼治疗的中位时间为4.8个月。吉非替尼并没有改善这些患者的生存率。只有15名患者有EGFR突变,其中7人接受吉非替尼治疗,8人接受安慰剂治疗。7例EGFR突变阳性肿瘤患者接受吉非替尼的生存更差(HR,3.16,95% CI,0.61 - 16.45,P = .15)。因为EGFR突变的患者很少,研究的早期关闭,以及给予这些患者的吉非替尼治疗时间较短, 这些结果必须谨慎看待。


    SELECT试验为单臂、多中心II期研究,评价厄洛替尼作为辅助治疗IA期到IIIA期EGFR突变阳性的NSCLC患者。患者接受厄洛替尼辅助治疗2年。这项研究的目的是评估厄洛替尼辅助治疗改善患者2年无病生存率从76%(基于历史数据)到86%的能力。在这项研究中,入组的100名患者的2年无病生存率为89%。在经历复发的29名患者中,有25名患者在厄洛替尼治疗停止后病情复发。治疗结束后复发的中位时间为8.5个月。此外,复发患者的治疗时间明?#36828;?#20110;?#20999;?#22312;数据?#27835;?#26102;无复发的患者(P = .027)。这些数据表明,EGFR TKI治疗时间可能和辅助治疗的设置有关联。胃肠道间质瘤(GIST)(也有驱动基因的改变)的研究数据,表明接受伊马替尼辅助治疗3年,比接受治疗1年能提供更大的获益。在该实验中,只有69%的患者完成了至少22个月的治疗,而RADIANT试验中只有一半的患者完成了全部24个月的治疗。因此,延长EGFR TKIs辅助治疗的时间可能对于改善EGFR突变阳性NSCLC预后是很重要的。


    有几个评估EGFR TKIs辅助治疗的试验正在进行或最近刚完成。最大的试验是ALCHEMIST试验(NCT02194738),在美国国家癌症研究所的领导下在所有的肿瘤协作组进行(图2)。对IB期至IIIA期患者进行分子?#27835;觥?#22914;果他们的肿瘤有EGFR突变,那?#27492;?#20204;可以进入EGFR突变亚组,计划招收410名患者,将患者随机?#27835;?#21380;洛替尼2年或安慰剂。研究的主要终点是总生存OS。ALCHEMIST试验也有亚组?#27835;?#35780;估克唑替尼对于切除后ALK阳性的NSCLC患者的作用。其他试验(C-TONG 1104、NCT01405079;WJOG6401l)是对比EGFR TKIs和铂类化疗的试验,无病生存DFS是主要终点。最后,一个在美国的试验(NCT01746251)随机分配患者接受3个月或2年的阿法替尼辅助治疗来评估治疗时间的相关性。

    图2:ALCHEMIST(NCT02194738)试验设计


    目前的数据并不能证明,对早期肺癌进行EGFR TKIs辅助治疗能提供生存上的优势。因此, EGFR-TKI辅助治疗目前不被认为是标准的治疗。

    贝伐单抗

    贝伐单抗是一种VEGF靶向的单克隆抗体。血管生成是致癌表型的一个重要组成部分,因此,长期以来人们一直对致癌血管生成靶向治疗获益?#34892;?#36259;。E4599显示,卡铂和紫?#21363;?#21270;疗联合贝伐单抗能提升晚期非鳞状非小?#36212;?#32954;癌患者的生存。但其他研究并没有显?#39048;?#20240;单抗联合化疗能改善患者的总生存。


    观察到贝伐单抗联合化疗有生存优势的临床试验E4599是在试验E1505的基础上进行的,E1505研?#31185;?#20272;贝伐单抗联合辅助化疗的疗效。研究随机分配1501例Ib期至IIIa期手术切除、有淋巴结清扫规范的患者,接受四周期含铂辅助化疗后联合或不联合贝伐单抗治疗1年。在随机接受贝伐单抗治疗的患者中,只有37%的患者完成了一年的治疗。在接受贝伐单抗治疗的患者中,中性粒?#36212;?#20943;少症、高血压和3至5级毒性反应更为常见。随机分配接受贝伐单抗和未接受贝伐单抗治疗的患者生存率无差异(HR,0.99)。

    免疫治疗

    逃避免疫监视的能力是致癌表型的一个重要方面。因此,激活或?#25351;?#20813;疫监视可以治疗和根除癌症。


    肿瘤疫苗

    研究人员已经评估过治疗性疫苗作为肺癌切除术后的辅助治疗。肺癌的肿瘤疫苗和多肽疫苗都被评估过。最大的评估这项辅助治疗策略的研究是MAGRIT试验,研?#31185;?#20272;了黑色素相关抗原(MAGE)–A3疫苗。MAGE-A3在多种肿瘤表面?#21152;?#34920;达,包括非小?#36212;?#32954;癌的表面,但不在除了胎盘和?#21644;?#20197;外的正常组织中表达。一项随机II期研究表明,辅助MAGE-A3疫苗可以提高无病生存DFS和总生存OS。MAGRIT是一项随机III期研究,评估了超过13000例患者;其中2312例患者按2:1随机分配在27个月内接受疫苗或安慰剂。随机分配的患者中,约50%接受了辅助化疗。疫苗和安慰剂的时间表和II期试验中超过27个月13次治疗相似。这项研究没有显示无病生存DFS的改善,无论是在总体人?#28023;℉R,1.02,P=74)还是接受辅助化疗的患者(HR,1.10,P=36)。

    研究人员已经评估了其他疫苗治疗早期和晚期非小?#36212;?#32954;癌患者的作用。虽然一些试验显示了令人鼓舞的结果,但没有一项随机III期研究能确凿证明对生存的改善。作为辅助治疗,这种方法是否能提供有意义的获益还有待观察。

    检查点抑制剂

    肿瘤可以通过激活T?#36212;?#19978;的抑制性检查点来逃避免疫监视。两个最充分研究的检查点是PD-1及其配体PD-L1。通过针对PD-1或PD-L1抗体来抑制PD-1信号通路,已经对少数晚期NSCLC患者取得了显著的临床益处。

    三个针对PD-1信号通路的药物已被批?#21152;?#20110;治疗晚期非小?#36212;?#32954;癌。

    Pembrolizumab是完全人源化的IgG4 PD-1抗体。在随机III期研究的基础上,该药物已被批?#21152;?#20110;一线治疗肿瘤PD-L1高表达的晚期非小?#36212;?#32954;癌患者。它还被批?#21152;?#20110;治疗PD-L1阳性的非小?#36212;?#32954;癌患者和曾经接受过铂类化疗的患者。Nivolumab治疗也是一种完全人源化的IgG4 PD-1抗体。目前,它被批?#21152;?#20110;曾经接受过铂类化疗的晚期非小?#36212;?#32954;癌患者,不论肿瘤PD-L1的表达如何。最近,atezolizumab,完全人源化PD-L1靶向抗体,被批?#21152;?#20110;此前接受过铂类化疗的晚期非小?#36212;?#32954;癌患者。

    研究人员对于评估这些药物在早期非小?#36212;?#32954;癌患者的应用有很大的兴趣。几个随机试验正在评估这些药物作为辅助治疗。ALCHEMIST试验近期修改了试验方案,随机分配非EGFR突变阳性或非ALK突变阳性的患者接受Nivolumlab治疗或安慰剂。人们急切的等待这些试验的结果。到底获益将局限于PD-L1高表达的患者或是?#20999;?#26377;其他生物标志物的肿瘤患者仍有待观察。

    关于IIIb期以及更晚期肺癌患者的药物治疗,后续将单独发文,敬请期待。

    https://zhuanlan.zhihu.com/p/28674557



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